Drug development for cryptococcosis treatment: what can patents tell us?

BACKGROUND Cryptococcosis is one of the most devastating fungal infections in humans. Despite the disease's clinical importance, current therapy is based on limited antifungals that are either toxic, inefficient, unavailable worldwide, or that quickly lead to resistance. OBJECTIVES The goal of this study was to provide insight into the future of cryptococcosis treatment by describing the patent scenario in this field. METHODS We identified and analysed patent documents revealing compounds with anti-cryptococcal activity supported by experimental evidence. FINDINGS Patenting in this field has been historically low, with an overall tendency of increase since 2012. Most applications are single filings, suggesting that they do not encompass strategic inventions requiring broad protection. Research and development essentially took place in China and the United States, which also represent the main countries of protection. Both academic and corporate institutions contributed to patenting in this field. Universities are the leading actors, with the highest patent family counts. CONCLUSION The low number of patents in this field indicates that efforts to mitigate the unmet needs for cryptococcosis treatment remain insufficient. Without investment to drive research and innovation, patients will likely continue to face inadequate assistance. Given the current scenario characterised by poor funding and low interest for technological development, drug repurposing may be the best alternative for cryptococcosis treatment.

Criptococoma cerebral e pulmonar em paciente imunocompetente: relato de caso / Cerebral and Pulmonary Cryptococcoma in an Immunocompetent Pacient: Case Report

Neurocriptococose é uma infecção fúngica do sistema nervoso central e sua principal apresentação clínica é a meningoencefalite. Lesões sólidas com aspecto tumoral, denominadas criptococoma, podem manifestar-se principalmente em imunodeprimidos. É relatado caso de paciente jovem, imunocompetente, com lesão tumoral frontal direita com grande efeito de massa e lesão menor em lobo occipital esquerdo, assim como lesão tumoral em pulmão direito. A paciente e seus cuidadores concordaram e autorizaram a publicação do caso. Foi feita revisão da literatura quanto à epidemiologia, tratamento e prognóstico. A paciente foi tratada comanfotericina B lipossomal e submetida à ressecção cirúrgica das lesões cerebrais e pulmonar, em tempos distintos, com bom desfecho clínico. A criptococose é infecção comum que pode acometer indivíduos tanto imunocomprometidos quanto imunocompetentes. Embora a meningoencefalite seja a forma mais comum de acometimento do SNC, existem outras formas mais raras como criptococoma cerebral. Há evidência de que a abordagem cirúrgica das lesões expansivas é benéfica e recomendada.

Neurocryptococcosis is a fungal infection of the central nervous system and its major clinical manifestation is meningoencephalitis. Solid tumor-like lesions, referred as cryptococcoma, usually occurs in immunocompromised patients. This paper reports a young immunocompetent female with a tumor-like lesion on the right frontal region and another one on the left occipital lobe, as well as a tumor lesion on her right lung. The patient and her caregivers have agreed and authorized the publishing of the case. Literature review wasmade regarding the epidemiology, treatment and prognosis. The patient was treated with anfotericine B and underwent surgical resection of the brain and lung lesions, at different times, with good clinical outcome. C. neoformans is a common fungal infection that can affect both immunocompetent and immunocompromised individuals. Although meningoencephalitis is themost common presentation of CNS involvement, there are other rarer forms such as cerebral cryptococcoma. There is evidence that the surgical treatment of mass lesions is beneficial and recommended.

Alternativas terapéuticas de la criptococosis meníngea / Therapeutic alternatives meningeal cryptococcosis

Introducción: la criptococosis es una micosis sistémica, co-mún al hombre y a varias especies de animales, producida por el com-plejo Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii. Es una de las mi-cosis oportunistas más frecuentes en enfermos inmunodeprimidos y una de las principales causas de muerte en pacientes con sida. Objetivo: comparar la eficacia terapéutica de dos regímenes utilizados para el tratamiento de la criptococosis meníngea asociada al sida en nuestro hospital: a) inducción con anfotericina B, 0,7 mg/kg por día y b) inducción con anfotericina B 0,7 mg/kg diario y fluconazol 800 mg/día. El régimen de consolidación es el mismo en ambos esquemas (fluco-nazol 800 mg/día).Materiales y métodos: estudio analítico y retrospectivo. Se analiza-ron las historias clínicas de 128 pacientes con criptococosis meníngea asociada al sida. La mitad de los enfermos (grupo A) que fueron diag-nosticados en 2008-2009, fueron tratados durante 4 semanas sólo con anfotericina B, y luego con fluconazol. La otra mitad, (grupo B) diagnos-ticados en 2010-2011, fueron tratados con anfotericina B y fluconazol en forma simultánea. Se comparó tiempo de negativización del cultivo de LCR y mortalidad. Resultados: cincuenta pacientes negativizaron el cultivo de LCR dentro de los treinta días, 11 de los mismos pertenecían al grupo A y los 39 res-tantes al grupo B (p = 0,00001) (IC 95 %: -0,5886 - -0,2864). La mortalidad fue del 35,93 % (23 pacientes) para el grupo A, y del 20,31 % (13 pacientes) para el grupo B (p = 0,07948 IC 95 %: 0,00047 - 0,31203). Conclusiones: la meningitis por Cryptococcus sigue siendo una de las principales causas de muerte en pacientes HIV-sida, lo que lleva en la actualidad a emplear regímenes terapéuticos asociados o sinér-gicos, para elevar la sobrevida en dicha patología.Nuestro trabajo demostró que el tratamiento con an-fotericina B más fluconazol, disminuyó la mortalidad (aunque la diferencia no fue estadísticamente signi-ficativa) y además esterilizó el LCR en un tiempo me-nor al que requirió el grupo A

Background: Cryptococcosis is a systemic mycosis produced by Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii complex. It is one of the most frequent mycoses in immunocompromissed hosts and one of the main causes of death in aids patients.Objective: To compare therapeutic efficacy of two regimens used for the treatment of meningeal cryptococcosis associated to aids in our hospital. Regimen a) Induction with amphotericin B-deoxycholate alone (0.7 mg/kg/day); b) Induction with amphotericin B-deoxycholate (0.7 mg/kg/day + fluconazole 800 mg/day). Consolidation treatment was the same for both groups with fluconazole 800 mg/day.Methods: It was an analytical and retrospective study. One hundred and twenty eight clinical histories from patients with meningeal cryptococcosis associated to aids were analysed. Half of the patients (group A) were treated with amphotericin B alone for 4 weeks; the others (group B) received amphotericin B and fluconazole simultaneously. After that, both groups followed treatment with fluconazole. Time of negativization of CSF cultures and mortality rate for both groups were compared.Results: CSF cultures of 50 patients were negative at day 30, 11 belonged to group A and 39 to group B (p= 0.00001; IC 95%: -0,5886 - -0,2864).). Mortality rate was 35.9% (23 patients) in group A and 20.3% (13 patients) in group B (p= 0,07948 IC 95%: 0,00047 - 0,31203).Conclusions: Cryptococcal meningitis remains as one of the principal causes of death in HIV infected patients and therefore combined therapeutic regimens are employed to improve survival in this pathology. It could be demonstrated that the association of amphotericin B with fluconazole was able to sterilize CSF in a shorter period than amphotericin B alone and mortality rate diminished

Manejo de criptococosis meníngea refractaria: a propósito de un caso / Management of refractory cryptococcal meningitis: report of a case

La criptococosis es una de las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes con infección por HIV. La toxicidad de la anfotericina B y el aislamiento de un número creciente de cepas re-sistentes a fluconazol determinan la necesidad de tratamientos alter-nativos y estrategias novedosas. Este artículo presenta un pacien-te HIV positivo con criptococosis meníngea sin negativización de los aislamientos de Cryptococcus neoformans con el tratamiento con-vencional de inducción con anfotericina B más fluconazol, y respues-ta favorable al sustituir éste último antifúngico por voriconazol

Cryptococcosis is one of the most common opportunistic infections in patients with HIV infection. The toxicity of amphotericin B and isolation of an increasing number of strains resistant to fluconazole dictate the need for alternative treatments and novel strategies. This paper presents an HIV positive patient with cryptococcal meningitis without negativisation Cryptococcus neoformans isolates with conventional induction therapy with amphotericin B plus fluconazole, and favorable to the latter replaced by voriconazole antifungal response

Anfotericina B deoxicolato: experiencia terapeútica en Criptococosis meningea en pacientes VIH adultos del Hospital Carlos van Buren / Anphotericin B deoxicolate, therapeutic experience in meningeal cryptococcosis in a VIH adult patients of Carlos Van Buren Hospital

La anfotericina B es un antifúngico ampliamente usado en infecciones sistémicas por hongos levaduriformes y filamentosos, entre ellas las meningitis por Cryptococcus neoformans. Sus reacciones adversas pueden ser inmediatas o dosis y tiempo dependiente. En nuestro trabajo en el hospital C. van Buren de Valparaíso, se revisaron 27 fichas de pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión (24 hombres y 3 mujeres). El principal síntoma de la meningitis por Crytococcus fue la cefalea (96,3 por ciento). En 25 casos hubo confirmación con tinta china y/o cultivo. Durante el tratamiento con anfotericina B la hipokalemia fue la reacción adversa que se presento con mayor frecuencia (83 por ciento) y la nefrotoxicidad en un 59,1 por ciento. La dosis acumulada administrada fue en promedio 525 mg, suspendiendo generalmente su administración cuando se lograba una mejoría clínica junto a esterilidad del LCR (tinta china y/o cultivo negativo). Un 33,3 por ciento de los pacientes con diagnostico de meningitis por C. neoformans falleció por distintas complicaciones.

Amphotericin B is a antifungal drug widely used in systemic infections by filamentous and levaduriform fungi, as in meningitis by Cryptococcus neoformans. Its adverse reactions can be immediate or dose and time dependent. In our paper, 27 patient files were reviewed in C. van Buren hospital of Valparaíso and all of them met the criteria for inclusion (24 men and 3 women). In 96.3 percent of cases, headaches were the main symptom of meningitis caused by Cryptococcus. Twenty five cases were confirmed by the use of chinese ink and/or by culture. During the treatment with amphotericin B, the most frequent changes were hypokalemia (83 percent) and nefrotoxicity in 59.1 percent. The average of cumulative dose administered was 525 mg and was suspended when a clinical recovery was achieved next to a sterile cefalorraquid liquid (negative to chinese ink and/or culture). 33.3 percent of the patients diagnosed with meningitis by C. neoformans died due to different complications.

Criptococosis meníngea asociada al SIDA. Análisis de los pacientes varones HIV (+) con criptococosis meníngea internados en la Sala 11 del Hospital Francisco J Muñiz / Meningeal cryptococcosis associated with AIDS. Analysis of male HIV (+) patients with internal meningeal cryptococcosis in Room 11 of Francisco J Muñiz Hospital

La criptococosis es una micosis sistémica oportunista con distribución universal causada por una levadura capsulada. El Cryptococcus neoformans (C. neoformans). C. neoformans infecta al hombre y a animales susceptibles por vía inhalatoria, provocando en huéspedes inmunocompetentes una primoinfección asintomática. Crece preferentemente en ambientes ricos con componentes nitrogenados, principalmente a partir de las excretas desecadas de las palomas que son ricas en nitrógeno y creatinina, con alto contenido en sales y pH alcalino, cualidades que facilitan la supervivencia del hongo. La diseminación hematógena del agente causal provoca múltiples localizaciones, las cuales se hacen clínicamente evidentes en pacientes con deterioro de la inmunidad mediada por células. A partir de la eclosión del SIDA se produjo un aumento significativo del número de casos, transformándose esta última condición en la causa predisponente más importante de esta micosis. La mayoría de los pacientes con SIDA y criptococosis del SNC presentan signos y síntomas de meningitis o meningoencefalitis subagudas como cefalea, fiebre, parálisis de nervios craneales, letargo, coma o amnesia de varias semanas de evolución. La anfotericina B es el pilar terapéutico del tratamiento. En nuestro estudio analizamos las características demográficas, epidemiológicas, clínicas, el líquido cefalorraquídeo, el diagnóstico micológico y el tratamiento empleado en los pacientes hospitalizados en Sala 11 con diagnóstico de criptococosis meníngea. En la criptococosis meníngea asociada al SIDA, el diagnóstico puede realizarse por el análisis de distintos tipos de especímenes biológicos, siendo los principales el examen microscópico directo del LCR con tinción de tinta china y el cultivo.

Cryptococcosis is a fungal opportunistic infection systemic who has universal distribution, caused by capsulated yeast, Cryptococcus neoformans. C. neoformans infects humans and susceptible animals by inhalation, causing an asymptomatic primary infection in immunocompetent hosts. It grows preterentially in rich environments with nitrogen components, mainly from dried excreta of pigeons that are rich in nitrogen and creatinine, with a high salt content and alkaline pH, qualities which facilitate the survival of the fungus. Haematogenous dissemination of the causative agent leads to multiple locations, which are clinically evident in patients with impairment of cell-mediated immunity. Since the emergence of AIDS, it was a significant in crease in the number of cases, who becomes in the most important predisposing cause of this mycosis. Most patients with AIDS and CNS cryptococcosis have signs and symptoms of subacute meningitis or meningoencephalitis as headache, fever, cranial nerve palsy, lethargy, coma or amnesia of several weeks of evolution. Amphotericin B therapy is the mainstay of treatment. We analyzed the demographic, epidemiological, clinical, cerebrospinal fluid, mycological diagnosis and treatment used for hospitalized patients in the unit 11 of the Infectious Disease Hospital Muñiz with the diagnosis of meningeal cryptococcosis. In meningeal cryptococcosis associated with AIDS, the diagnosis can be performed by the analysis of different types of biological specimens, mainly direct microscopic examination of CSF with India ink staining and culture.

Cryptococcal meningitis

Fungal meningitis is a well known problem in immunocompromised patients, after organ transplant, in malignancies and in diabetic or HIV-positive patients. However, cryptococcal meningitis also occurs in immunocompetent persons. Cryptocaccus is the most common cause of fungal meningitis causing a high rote of mortality. The clinical symptoms of cryptococcol meningitis usually are very diverse, nonspecific often chronic and often complicated. Symptoms can be neuropsychiatric [e.g., delirium or mania] [especially in the beginning], purely a meningeal syndrome, or a brood spectrum of focal neurological deficits and symptoms of raised intracranial pressure. Cerebrospinal fluid in cryptococcal meningitis typically reveals mononuclear pleocytosis with varying polymarphonuclear leukocytes, increase in protein and often decrease in glucose. A positive culture is the gold standard for diagnosis. Culture, India ink stain and antigen testing are usually positive in immunocompromised patients. These tests need enough fungal yield in order to become positive and thus may be negative [in varying percentages] in immunocompetent patients. The gold standard for therapy are amphothericin B [0.7- 1 mg/kg/day] and flucytosine [100 mg/kg/day] for the first 2 weeks. For the next 8 weeks, treatment is switched to fluconazole [400 mg/day]. Thereafter, fluconazole is continued at the dose of 200 mg/day for 6 - 12 months depending on the immune status of the patient. In summary, cryptococcal meningitis and meningoencephalitis have to be considered also in immunocompetent patients especially in atypical clinical presentations and in chronic meningitis. This report highlights the peculiarities of the clinical presentation, diagnosis and management of fungal meningitis and particularly of cryptococcal meningitis

El embarazo como única condición subyacente de una criptococosis: a propósito de 2 casos / The pregnancy like only underlying condition of a criptococosis: a purpose of 2 cases

Rara vez el embarazo ha sido asociado con criptococosis. Se presentan 2 pacientes VIH seronegativas, hospitalizadas en el Hospital Universitario de Caracas por presentar criptococosis meníngea, en las cuales la única condición subyacente fue el embarazo. Se hace una revisión de la literatura.

Criptococcosis meningea / Meningeal cryptococcosis

La criptococcosis meningea es la infección subaguda o crónica del Sistema Nervioso Central ocasionada por el Cryptococcus neoformans. En la forma diseminada, la entidad tiene marcado tropismo por el Sistema Nervioso Central y más del 50 por ciento de los casos informados tienen afección de este sistema. Es una micosis de distribución geográfica universal, aunque la frecuencia de casos clínicos es mayor en Africa y América. Existen cuatro serotipos A, B, C, D. Los serotipos A y D corresponden a la variedad neoformans, los B y C a la variedad gatti. La variedad neoformans vive en excrementos y nidos de palomas, y es la que nos interesa en este trabajo. Desde el advenimiento de la pandemia del SIDA el 90 por ciento de los casos diagnosticados de criptococcosis están asociados con la infección por HIV. Con respecto a criptococcosis (variedad neoformans) ligada al SIDA ocupa el cuarto lugar dentro de las enfermedades infecciosas graves en orden de frecuencia en Estados Unidos y Europa. En los países en desarrollo la incidencia de criptococcosis ligada al SIDA es mayor, así en Africa Central es, junto con la tuberculosis, la infección más común. Se calcula que el 3 al 5 por ciento de los enfermos con SIDA padecen criptococcosis en Europa, esta proporción se eleva al 6 al 10 por ciento en los EE.UU. y Brasil y es alrededor del 20 por ciento en Africa Central. En la Argentina, si bien no existen cifras oficiales, la frecuencia de criptococcosis progresiva en enfermos HIV+ rondaría en un 15 por ciento. Por lo general la penetración del Criptococcus neoformans se produce por vía inhalatoria, llega al alveolo pulmonar y allí comienza a reproducirse e invadir. El desarrollo de la cápsula le permite evadir la primera barrera defensiva, que son los neutrofilos. En las formas diseminadas que es la que nos compete en este trabajo, la presencia de polisacárido capsular origina la formación de complejos inmunes así como la activación del complemento por la vía alternativa, lo que incrementa la depresión de la inmunidad mediada por células. De esta forma se originan dos tipos de criptococcosis, una leve en sujetos con funcionamiento adecuado de la inmunidad celular y otra grave cuando este mecanismo falla. La que nos interesaa es la segunda en la cual se origina en el pulmón e invade los ganglios linfáticos del hilio pulmonar, intertraqueobronquiales y por último por vía hemática a diferentes órganos...

Meningitis por cryptococcus laurentii en una paciente con linfopenia CD4 idiopática: reporte de un caso / Meningitis by crytococcus laurentii in a patient with idiopatic CD4 lymphocytopenia: report of a case

La infección humana causada por el hongo cryptococcus laurentii es una entidad patológica infrecuente, encontrándose pocos casos en la literatura. Reportamos el caso de una paciente femenina de 69 años con meningitis causada por esta especie asociada con linfopenia CD4 ideopática, la cual fué controlada después de recibir tratamiento con: Anfotericina B, Fluconazol y Terapia Antiberculosa

Cryptococcal meningitis

Meningitis is the most common manifestation of dissiminated cryptococcosis. Cryptococcal meningitis is the most common systemic mycotic infecction in AIDS, which is the most frequent predisposing condition. The most severe complication is acute cerebral hypertension. Medical options for therapy have broadened considerably, but generally include initial intensive treatment follwed, in patients with AIDS, by chronic supression. With agressive management of cryptococcal meningitis, mortality may be reduced to 10 percent or less.

Meningoencefalitis criptocócica: a 100 años del aislamiento del agente causal / Criptococcal meningoencephalitis: at 100 years of the isolation of causal agent

Se analizaron 10 pacientes con meningoencefalitis criptocócica (aislamiento del Cryptococcus neoformans en el LCR por cultivo o identificación morfológica del hongo por histopatología del tejido cerebral) asistidos en nuestro Hospital, en un período de 14 años (1980-1993). Cinco de ellos tenían diagnóstico de SIDA y los restantes (denominados en este trabajo grupo NO SIDA) otros diagnósticados: 2 lupus sistémicos; 1, pénfigo vulgar; 1, linfoma Hodgkin y 1 sin enfermedad de base aparente. Este último posteriormente desarrolla un seminoma. El 80 por ciento de los pacientes fueron varones, con una edad promedio de 36 años. El 70 por ciento comenzó con síntomas 15 o más días antes del ingreso. La fiebre (90 por ciento), la cefalea (60 por ciento), los signos meníngeos (60 por ciento) y el fondo de ojo normal (100 por ciento) fueron los hallazgos más frecuentes. Las imágenes cerebrales fueron normales o con alteraciones mínimas. Los hallazgos más comunes en el LCR fueron: hipoglucorraquia, hiuperproteinorraquia con mayor pleocitisis en el grupo No SIDA, tinción con tinta china positiva en el 57 por ciento y antígeno presente en el LCR en el 83 por ciento. La supervivencia luego del tratamiento inicial fue el 40 por ciento en el grupo SIDA y del 100 por ciento en el No SIDA; siendo la global del 66 por ciento.

Meningitis criptococócica Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida en el Hospital Nacional Dos de Mayo / Criptococcus meningitis and acquired inmunedeficiency, experience at the Hospital Nacional Dos de Mayo in Lima, Peru

Objetivos: demostrar la incidencia de meningitis criptococócica (MC) en los pacientes fallecidos con infección por VIH estadío SIDA en el Hospital Nacional Dos de Mayo(HNDM). Métodos: se realizó un estudio retrospectivo en 21 pacientes fallecidos con MC y SIDA entre enero de 1991 a diciembre de 1994 en HNDM. Resultados: La incidencia de MC en pacientes con SIDA fue 10,2 por ciento. Todos fueron varones, siendo la mayor frecuencia entre 26 y 30 años de edad. Los factores de riesgo encontrados fueron: homosexuales 38 por ciento, bisexuales 33,3 por ciento y comportamiento heterosexual promiscuo 26,6 por ciento. Además, en 38 por ciento de los pacientes, se halló uso frecuente de alcohol, pasta de coca y marihuana. en todos los pacientes se detectó prueba de Elisa y Western Blot para VIH. El diagnóstico de MC se hizo por le hallazgo del criptococo en el LCR, examen directo 76,2 por ciento, cultivo 14,2 por ciento y por ambos métodos en 8,5 por ciento. En 61,9 por ciento de pacientes se encontró linfopenia y en el 62,0 por ciento hipoalbuminemia. Conclusiones: la MC es una asociación frecuente en pacientes infectados con el VIH en estadío SIDA, con alta mortalidad. La población más afectada es el sexo masculino, con mayor predominancia entre los 26 a 30 años. La población heterosexual promiscua actualmente es afectada en un porcentaje importante. Los signos y síntomas más frecuentes fueron cefalea, náuseas, vómitos y malestar general. La linfopenia y la hipoalbuminemia sérica son parámetros de mal pronósticos. El período de supervivencia fue menor de un año en el 90,5 por ciento de los pacientes.